Die zwei U.S. Marshals Edward „Teddy“ Daniels (Leonardo DiCaprio) und sein neuer Partner Chuck Aule (Mark Ruffalo) sind im Jahr 1954 auf die Insel „Shutter Island“ beordert worden. Auf dieser Insel sollen die beiden Marshals das Verschwinden einer äußerst gefährlichen mehrfachen Mörderin aufdecken. Sie konnte ohne weitere Erkenntnisse des Personals, aus dem Ashcliffe Hospital, dass nur schwerste Patienten aufnimmt, entkommen. Bei den Ermittlungen auf der Insel entdecken die beiden Marshalls Teddy und Chuck beängstigende Wahrheiten, die Teddy schwer zu schaffen macht. Migräneanfälle und Psychosen werden bei Teddy immer schlimmer und die Realität verschwindet immer mehr in einem Nebel voller Zweifel und Ängste.